现如今，肺癌治疗已然成为肿瘤精准医学领域的先行者和探索者。以EGFR驱动基因突变为代表，分子靶向药物迅速发展，逐渐成为肺癌，尤其是晚期肺癌的重要治疗武器。另一方面，免疫治疗的再度兴起也将肺癌治疗推向新高潮。 以驱动基因为目标的分子靶向治疗为晚期肺癌治疗注入了新的动力，在EGFR突变之外，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase ，ALK）融合基因是又一个备受关注的靶点，也是临床需要特别重视的肺癌突变类型之一 ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率为 3%~7 %，东西方人群发生率没有显著差异。目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼，PROFILE 1014研究证实，与标准含铂化疗相比，克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间。 但是，克唑替尼一线治疗后进展是大多数患者难逃的宿命，多在治疗1年左右出现继发耐药。而下一代ALK抑制剂的陆续登场，为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“弹药”。 塞瑞替尼（Ceritinib）是第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。ASCEND系列大型临床研究证实，塞瑞替尼治疗克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC，疗效明显优于化疗，安全性良好，因此得到美国FDA和欧洲EMA批准上市。随后，在ASCEND-4研究的推动下，2017年塞瑞替尼获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应症。 2017年，塞瑞替尼被国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，进入中国上市快车道。2018年5月31日正式在国内获批。 ASCEND重要研究一览
ASCEND-4：塞瑞替尼一线治疗ALK阳性肺癌
ASCEND-4研究是一项开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，基于ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后线治疗的优势，研究者更进一步，设计了这项塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的研究。因此，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型。
该研究涉及28个国家，134个中心，2013年至2015年纳入376例患者，1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞），两组分别有189例和187例。研究的主要终点是无进展生存（PFS）。
塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩，中位PFS为16.6个月（95%CI:12.6-27.2），远超化疗组的8.1个月（95%CI 5.8-11.1），风险比HR=0.55（P<0.00001）。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高，而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效，对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者，第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月。
ASCEND-5：克唑替尼进展后应用塞瑞替尼的Ⅲ期研究
ASCEND-5研究是一项随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，患者为ALK阳性ⅢB或Ⅳ期NSCLC，继往接受化疗联合克唑替尼治疗后疾病进展。2013年至2015年，研究入组患者231例，塞瑞替尼组（750mg/d）和化疗组（培美曲塞或多西他赛）分别为115例和116例。
该研究2017年6月发表在Lancet Oncology杂志。中位随访16.5个月，塞瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS显著改善，分别为5.4个月和1.6个月（HR=0.49, P<0.0001）。在总生存方面，数据截止时两治疗组的OS基本相同。另一个重要的观察指标缓解情况，虽然两组患者都得到了快速缓解，但塞瑞替尼的客观缓解率和疾病控制率明显优于化疗（39.1% vs. 6.9%；76.5% vs. 36.2%）。
二代ALK抑制剂塞瑞替尼的正式上市，将为中国ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。对于一代克唑替尼临床治疗失败或不能耐受的患者，塞瑞替尼相比化疗有更大的疗效优势，能够进一步延缓疾病进展，延长生存。塞瑞替尼的到来势必会改变ALK阳性晚期肺癌的治疗格局，使患者得到更多获益。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
